Mekanisme Kerja Antibiotik
Usman Suwandi
Pusat Penelitian dan Pengembangan P.T. Kalbe Farma, Jakarta
PENDAHULUAN
Antibiotik merupakan substansi kimia yang diproduksi oleh
berbagai spesies mikroorganisme (bakteri, fungi, aktinomisetes),
mampu menekan pertumbuhan mikroba lain dan mungkin
membinasakan. Ada berpuluh-puluh antibiotik yang berharga
untuk terapi penyakit infeksi. Mereka berbeda satu sama lain
dalam beberapa hal seperti sifat fisika, kimia, farmakologis,
spektrum ntibakteri atau mekanisme kegiatannya.
Berdasarkan toksisitasnya, antibiotik dibagi dalam 2 ke-
lompok, yaitu antibiotik dengan aktivitas bakteriostatik bersifat
menghambat pertumbuhan mikroba dan aktivitas bakterisid
bersifat membinasakan mikroba lain. Antibiotik tertentu
aktivitasnyadapat ditingkatkan daribakteriostatik menjadi
bakterisid bila konsentrasinya ditingkatkan.
Antibiotik yang baik idealnya mempunyai aktivitas anti-
mikroba yang efektip dan selektip serta mempunyai aktivitas
bakterisid. Antibiotik yang sesuai untuk terapi penyakit infeksi
pada manusia harus mempunyai sifat toksisitas selektip yaitu
aktivitas gangguan pada mikroba penginfeksi lebih besar dari-
pada gangguan pada sel hospes. Derajat toksisitas selektip ter-
gantung pada struktur yang dimiliki sel bakteri dan manusia.
Misalnya dinding sel bakteri yang tidak dimiliki oleh sel
manusia, sehinggaantibiotikdengan mekanisme kegiatan pada
dinding sel bakteri mempunyai toksisitas selektip relatip tinggi.
Toksisitas selektip rendah kurang dapat diterima, karena dapat
mengganggu proses esensiil sel hospes. Banyak proses esensiil
pada bakteri yang dipengaruhi antibiotik mempunyai kemiripan
dengan proses esensiil pada sel manusia, seperti sintesis
protein, sehingga antibiotik tersebut j uga akan dapat
mengganggu proses pada
'
sel manusia.
Antibiotik menghambat pertumbuhan mikroba dengan cara
bakteriostatik atau bakterisid. Hambatan ini terjadi sebagai
akibat gangguan reaksi yang esensiil untuk pertumbuhan. Reaksi
ini mungkin merupakan satu-satunya jalan untuk mensintesis
makromolekul.seperti protein atau asam nukleat, sintesis struktur
sel seperti dinding sel atau membran sel dan sebagainya.
Antibiotik tertentu dapat menghambat beberapa reaksi.
Reaksi tersebut ada yang esensiil untuk pertumbuhan dan ada
yang kurang esensiii. Penghambatan pada beberapa reaksi dapat
terjadi secara langsung yaitu antibiotik langsung memblokir be-
berapa reaksi tersebut, namun masing-masing reaksi memerlu-
kan konsentrasi antibiotik yang berbeda. Ketergantungan pada
konsentrasi ini menggambarkan perbedaan kepekaan reaksi ter-
sebut terhadap antibiotik. Selain itu, pengaruh antibiotik juga
dapat terjadi secara tidak langsung yaitu berupa pengaruh
sekunder akibat gangguan pada reaksi lain sebagai pengaruh
primer. Dalam banyak hal ada kesulitan untuk membedakan
gangguan tersebut primer atau sekunder. Contoh antibiotik
yang mengganggu beberapa reaksi yaitu streptomisin, antara
lain mempengaruhi sintesis protein, sintesis RNA & DNA,
integritas membran sel dan respirasi, tetapi tidak diketahui
apakah semuanya merupakan pengaruh primer atau sekunder.
Dalam beberapa hal mekanisme kegiatan antibiotik sukar
diterangkan, karena beberapa alasan, seperti :
1.
Kesulitan menetapkan gangguan tersebut sebagai pengaruh
sekunder atau primer.
2.
Kebanyakan antibiotik merupakan substansi kimia yang
rumit dan sering tidak mungkin disintesis secara kimia, se-
hingga sulit membuat antibiotik bertanda radioaktif.
3.
Reaksi esensiil yang diblokir, mungkin belum diketahui
dengan jelas.
4.
Metabolisme organisme berbeda satu sama lain walaupun
pada prinsipnya sama, sehingga mekanisme kegiatan pada
satu organisme, mungkin bukan cara antibiotik tersebut
menghambat pertumbuhan organisme lainnya.
Namun demikian para ahli telah berusaha menerangkan
Cermin Dunia Kedokteran No. 76, 1992
56
mekanisme kerja antibiotik pada sel mikroba. Berdasarkan
pengamatan mereka cara antibiotik menghambat mikroba me-
lalui mekanisme yang berbeda.
1.
Antibiotik menghambat sintesis dinding sel mikroba.
2.
Antibiotik mengganggu membran sel mikroba.
3.
Antibiotik menghambat sintesis protein dan asam nukleat
mikroba.
4.
Antibiotik mengganggu metabolisme sel mikroba.
ANTIBIOTIK PENGHAMBAT SINTESIS DINDING SEL
MIKROBA
Ada antibiotik yang merusak dinding sel mikroba dengan
menghambat sintesis ensim atau inaktivasi ensim, sehingga
menyebabkan hilangnya viabilitas dan sering menyebabkan sel
lisis. Antibiotik ini meliputi penisilin, sepalosporin, sikloserin,
vankomisin, ristosetin dan basitrasin. Antibiotik ini
menghambat sintesis dinding sel terutama dengan mengganggu
sintesis peptidoglikan.
Dinding sel bakteri menentukan bentuk karakteristik dan
berfungsi melindungi bagian dalam sel terhadap perubahan
tekanan osmotik dan kondisi lingkungan lainnya. Di dalam sel
terdapat sitoplasma ailapisi dengan membran sitoplasma yang
merupakan tempat berlangsungnya proses biokimia sel.
Dinding sel bakteri terdiri dari beberapa lapisan. Pada bakteri
gram posi tip struktur dinding selnya relatip sederhana dan
gram negatip relatip lebih komplek.
Dinding sel bakteri gram positip tersusun atas lapisan
peptidoglikan relatip tebal, dikelilingi lapisan teichoic acid dan
pada beberapa species mempunyai lapisan polisakarida.
Dinding sel bakteri gram negatip mempunyai lapisan
peptidoglikan relatip tipis, dikelilingi lapisan lipoprotein,
lipopolisakarida, fosfolipid dan beberapa protein.
Peptidoglikan pada kedua jenis bakteri merupakan kompo-
nen yang menentukan rigiditas pada gram positip dan berperanan
pada integritas gram negatip. Oleh karena itu gangguan pada
sintesis komponen ini dapat menyebabkan sel lisis dan dapat
menyebabkan kematian sel. Antibiotik yang menyebabkan
gangguan sintesis lapisan ini aktivitasnya akan lebih nyata pada
bakteri gram positip. Aktivitas penghambatan atau membina-
sakan hanya dilakukan selama pertumbuhan sel dan aktivitasnya
dapat ditiadakan dengan menaikkan tekanan osmotik media
untuk mencegah pecahnya sel. Bakteri tertentu seperti miko-
bakteriadan halobakteria mempunyai peptidoglikan relatip
sedikit , sehingga kurang terpengaruh oleh antibiotik grup ini.
Sel selama mensintesis peptidoglikan memerlukan ensim
hidrolase dan sintetase. Untuk menjaga sintesis supaya normal,
kegiatan kedua ensim ini harus seimbang satu sama lain. Bio-
sintesis peptidoglikan berlangsung dalam beberapa stadium dan
antibiotik pengganggu sintesis peptidoglikan aktip pada
stadium yang berlainan. Sikloserin terutama menghambat
ensim racemase dan sintetase yang berperan dalam
pembentukan dipeptida. Vankomisin bekerja pada stadium
kedua diikuti oleh basitrasin, ristosetin dan diakhiri oleh
penisilin dan sefalosporin yaitu menghambat transpeptidase.
Perbedaan antara sel mamalia dan bakteri yaitu dinding sel
luar bakteri tebal dengan membran sel menentukan bentuk sel
dan memberi ketahanan terhadap tekanan osmotik. Karena
struktur dinding sel mamalia tidak sama dengan dinding
g
el
bakteri, maka antibiotik yang mempunyai aktivitas
mengganggu sintesis dinding sel mempunyai toksisitas selektip
sangat tinggi. Oleh karena itu antibiotik tipe ini merupakan
antibiotik yang sangat berharga.
ANTIBIOTIK PENGGANGGU MEMBRAN SEL
Di bawah dinding sel bakteri adalah lapisan membran sel
lipoprotein yang dapat disamakan dengan membran sel pada
manusia. Membran ini mempunyai sifat permeabilitas selektip
dan berfungsi mengontrol keluar masuknya substansi dari dan
ke dalam sel, serta memelihara tekanan osmotik internal dan
ekskresi waste products. Selain itu membran sel juga berkaitan
dengan replikasi DNA dan sintesis dinding sel. Oleh karena itu
substansi yang mengganggu fungsinya akan sangat lethal ter-
hadap sel. Beberapa antibiotik yang dikenal mempunyai me-
kanisme kerja mengganggu membran sel yaitu antibiotik
peptida (polimiksin, gramisidin, sirkulin, tirosidin, valinomisin)
dan antibiotik polyene (amphoterisin, nistatin, filipin).
Membran sel merupakan lapisan molekul lipoprotein yang
dihubungkan dengan ion Mg. Sehingga agen chelating yang
berkompetisi dengan Mg selama pembentukan membran, dapat
meningkatkan permeabilitas sel atau menyebabkan sel lisis.
Beberapa antibiotik bersatu dengan membran dan berfungsi se-
bagai iondphores.yaitu senyawa yang memberi jalan masuknya
ion abnormal. Proses ini dapat mengganggu biokimia sel, misal-
nya gramicidin. Polimiksin dapat merusak membran sel setelah
bereaksi dengan fosfat pada fosfolipid membran sel. Sehingga
polimiksin lebih aktip terhadap bakteri gram negatip daripada
gram positip yang mempunyai jumlah fosfor lebih rendah.
Antibiotik polyene hanya bekerja pada fungi tetapi tidak
aktip pada bakteri. Dasar selektivitas ini, karena mereka bekerja
berikatan dengan sterol yang ada pada membran fungi dan
organisme yang lebih tinggi lainnya. Secara in vitro polyene
dapat menyebabkan hemolisis, karena diduga membran sel darah
merah mengandung sterol sebagai tempat aktivitas antibiotik
polyene. Amfoterisin B juga dapat digunakan untuk infeksi
sistemik tetapi sering disertai efek samping anemia hemolitik.
Kerusakan membran sel dapat menyebabkan kebocoran se-
hingga komponen-komponen penting di dalam sel seperti
protein, asam nukleat, nukleotida dan lain-lain dapat mengalir
keluar. Diduga struktur membran ini ada pada mamalia, oleh
karena itu antibiotik ini mempunyai toksisitas selektip relatip
kecil dibanding antibiotik yang bekerja pada dinding sel bakteri,
sehinggadalam penggunaan sistemik antibiotik ini relatip toksik;
untuk mengurangi toksisitasnya dapat digunakan secara topikal.
ANTIBIOTIK PENGHAMBAT SINTESIS PROTEIN
DAN ASAM NUKLEAT
Penghambatan sintesis protein dapat berlangsung di dalam
ribosom. Berdasarkan koefisien sedimentasinya, ribosom di-
kelompokkan dalam 3 grup.
1)
Ribosom 80s, terdapat pada sel eukariot. Partikel ini terdiri
Cermin Dunia Kedokteran No. 76, 1992 57
dari subunit 60s dan 40s.
2)
Ribosom 70s, didapatkan pada sel prokariot dan eukariot.
Partikel ini terdiri dari subunit 50s dan 30s.
3)
Ribosom 55s, hanya terdapat pada mitokondria mamal ia
dan menyerupai ribosom bakteri baik fungsi maupun
kepekaannya terhadap antibiotik.
Untuk memelihara kelangsungan hidupnya, sel mikroba
perlu men.sintesis protein yang berlangsung di dalam ribosom
bekerja sama dengan mRNA dan tRNA; gangguan sintesis
protein akan berakibat sangat fatal dan antimikroba dengan
mekanisme kerja seperti ini mempunyai daya antibakteri sangat
kuat. Antibiotik kelompok ini meliputi aminoglikosid, makrolid,
linkomisin, tetrasiklin, kloramphenikol, novobiosin, puromisin.
Penghambatan biosintesis protein pada sel prokariot ini
bersifat sitostatik, karena mereka dapat menghentikan pertum-
buhan dan pembelahan sel. Bila sel dipindahkan ke media bebas
antibiotik, mereka dapat tumbuh kembali setelah antibiotik ber-
kurang dari sel kecuali streptomisin yang mempunyai aktivitas
bakterisid. Pengaruh zat ini terhadap sel eukariot diperkirakan
sitotoksik. Beberapa penghambat ribosom 80s seperti
puromisin dan sikloheksimid sangat toksik terhadap sel
mamalia, oleh karena itu tidak digunakan untuk terapi, sedang
tetrasiklin mempunyai toksisitas relatip kecil bila digunakan
oleh orang dewasa. Tetrasiklin menghambat biosintesis protein
yang terdapat pada ribosom 80s dan 70s. Er
y
tromisin berikatan
dengan ribosom 50s. Streptomisin berikatan dengan ribosom
30s dan menyebabkan kode mRNA salah dibaca oleh tRNA,
sehingga terbentuk protein abnormal dan non fungsionil.
Asam nukleat merupakan bagian yang sangat vital bagi
perkembangbiakan sel. Untuk pertumbuhannya, kebanyakan sel
tergantung pada sintesis DNA, sedang RNA diperlukan untuk
transkripsi dan menentukan informasi sintesis protein dan ensim.
Ada beberapa jenis RNA yaitu t-RNA, r-RNA, m-RNA, masing-
masing mempunyai peranan pada sintesis protein. Begitu pen-
tingnya asam nukleat bagi sel, maka gangguan sintesis DNA atau
RNA dapat memblokir pertumbuhan sel. Namun antimikroba
yang mempunyai mekanisme kegiatan seperti ini pada umumnya
kurang selektip dalam membedakan sel bakteri dan sel mamalia.
Antimikroba ini umumnya bersifat sitotoksik terhadap sel ma-
malia. Sehinggapenggunaan antimikroba jenis ini harus hati-
hati dan selektip yaitu yang sifat sitotoksiknya masih dapat
diterima. Seperti asam nalidiksat dan rifampisin, karena
aktivitasnya sangatkuatdalam menghambatpertumbuhan, maka
antimikroba dengan mekanisme seperti ini sering digunakan
sebagai anti-tumor.
Antimikroba yang mempengaruhi sintesis asam nukleat
dan protein mempunyai mekanisme kegiatan pada tempat yang
berbeda, antara lain .
1.
Antimikroba mempengaruhi replikasi DNA, seperti
bleomisin, phleomisin, mitomisin, edeine, porfiromisin.
2.
Antimikroba mempengaruhi transkripsi, seperti aktinomisin,
krrmomisin, ekonomisin, rifamisin, korisepin, streptolidigin.
3.
Antimikroba mempengaruhi pembentukan aminoacyl-
tRNA, seperti borrelidin.
4.
Antimikroba mempengaruhi translasi, antara lain kloram-
phenikol, streptomisin, neomisin, kanamisin, karbomisin,
crytromisin, linkomisin, fluidic acid, tetrasiklin.
Antimikroba yang mempengaruhi sintesis protein dan
asam nukleat, mayoritas aktif pada bagian translasi dan di
antara mereka banyak yang berguna dalam terapi. Karena
mekanisme translasi antara sel bakteri dan sel eukariot berbeda,
maka mungkin mereka memperlihatkan toksisitas selektip.
PENUTUP
Mekanisme kegiatan antara antibiotik yang satu dengan
yang lain dapat berbeda. Selain gangguan pada dinding sel,
membran, sintesis protein dan asam nukleat, beberapa anti-
mikroba seperti sulfonamid, trimetroprim, PAS dan sulfon juga
memperlihatkan mekanisme kerja menghambat metabolisme
sel. Dengan mekanisme terakhir tersebut, antimikroba mem-
punyai aktivitas bakteriostatik. Antimikroba sulfonamid dan
sulfa terutama aktif terhadap mikroba yang mensintesis asam
folat bagi kelangsungan hidupnya dengan cara berkompetisi
dengan asam amino benzoat (PABA), sedang trimetroprim be-
kerja menghambat ensim dihidrofolat reduktase; ensim ini ber-
fungsi mengubah asam dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat
sebagai bentuk aktif asam folat. Selain itu beberapa
antimikroba menghambat konsumsi oksigen mikroba. Namun
antimikroba ini mempunyai toksisitas selektip relatif kecil.
Antimikroba yang mempunyai mekanisme kerja
menghambat pembentukan dinding sel mempunyai selektivitas
lebih besar dan toksisitas relatif lebih rendah dibandingkan
antimikroba penghambat sintesis asam nukleat. Dan yang perlu
diperhatikan, kalau suatu antimikroba dinyatakan mempunyai
mekanisme kegiatan tertentu, itu bukan berarti antimikroba
tersebut hanya bekerja dengan cara tersebut, tetapi mungkin
juga dapat aktif dengan mekanisme yang lain. Karena dalam
proses biokimia, reaksi yang satu erat berhubungan dengan
reaksi yang lain, maka pengaruh sutu reaksi dapat
menimbulkan pengaruh pada reaksi yang Jain. Itulah salah satu
kesulitan untuk menentukan apakah gangguan tersebut
merupakan efek primer atau efek sekunder. Sebagai contoh,
aktivitas antibiotik streptomisin mempengaruhi sintesis protein,
sintesis RNA & DNA, integritas membran sel dan respirasi.
Bahkan ada yang mengusulkan, streptomisin memperlihatkan
pengaruhnya pada 14 sistem biokimia yang berbeda.
KEPUSTAKAAN
1.
Franklin TJ, Snow .GA. Biochemistry of antimicrobial action. 2nd ed.
London: Chapman & Hall. 1975: 22-138.
2.
Gan VHS. Antimikroba. Dalam: Farmakologi dan Terapi, 2nd ed. Bagian
Farmakologi FKUI, Jakarta. 1980: 443-61
3.
Garrod LP, Lambert HP, O'Grady F. Antibiotics and chemotherapy. 5th ed.
123-36. New York: Churchill Livingstone. 1981: 251-61
4.
Sande MA, Mandell GL. Chemotherapy of microbial diseases. In:
Goodman Pharmacological Basis of Therapeutics. 5th ed. New York:
McMillan Publ. Co. Inc. 198. p. 1080-1105.
5.
Snow GA. Mechanisms of action of antibiotics. In: Pharmaceutical Micro
biology. Hugo WB, Russell AD (eds). Blackwell Scient. Publ. 1977. p.
12336.
6.
Weinstein L. Chemotherapy of microbial diseases. In: Goodman & Gill-
man's. Pharmacological Basis of Therapeutics. 5th ed. New York:
McMillan and Gillman's Publ. Co. Inc. 198. p. 1090-1112.
7.
Zahner H, Maas WK. Biology of antibiotics. New York: Springer - Verlag.
1972; 6269
Cermin Dunia Kedokteran No. 76, 1992 59
Tidak ada komentar:
Posting Komentar